Saturday, November 10, 2018

SINTESIS SENYAWA OBAT YANG MEMILIKI PUSAT KIRAL

Permasalahan :
1. Dalam suatu senyawa, distribusi elektron tidak merata, ada atom dengan densitas elektron yang lebih besar atau disebut memiliki keelektronegatifan lebih besar (delta negatif), dan ada pula atom dengan densitas elektron yang lebih rendah, disebut memiliki keelektronegatifan lebih rendah (delta positif). Seperti yang dijelaskan sebalumnya, ikatan atom antara delta positif dengan negatif yang lemah ini menjadi lebih mudah didiskoneksi. Apa yang terjadi jika distribusi atom merata ? 
2. Ahli sintesis harus dapat mensintesis obat sesuai dengan target struktur kimia yang diminta, yaitu molekul targetnya. Yang meminta adlaah yang telah t dan melakukan studi farmakokimia. Material pemula yang diperlukan apa saja, sintesisnya bagaimana (menggunakan metode apa), dan reagen lain apa saja, serta kondisinya bagaimana itu yang dilakukan oleh ahli sintesis. Terkait dengan material pemula, bagaimana cara mendapatkannya dapat menggunakan beberapa metode, salah satunya adalah dengan pendekatan diskoneksi atau sinton. Sebutkan metode lainnya ?
3. Sintesis merupakan reaksi kimia untuk membentuk molekul senyawa, dalam kefarmasian, fokusnya pada senyawa obat, seperti yang kita ketahui ada banyak senyawa kimia, tetapi tidak semuanya adalah obat, ada kriteria tertentu untuk menjadi obat. Apa syaratnya suatu zat kimia dapaat di jadikan sebagai obat ?? 

Sintesis merupakan reaksi kimia untuk membentuk molekul senyawa, dalam kefarmasian, fokusnya pada senyawa obat, seperti yang kita ketahui ada banyak senyawa kimia, tetapi tidak semuanya adalah obat, ada kriteria tertentu untuk menjadi obat. Obat merupakan senyawa kimia yang memenuhi persyaratan, yaitu mempunyai aktivitas farmakologi, toksisitas rendah, dan stabil dalam penyimpanan. Kebanyakan obat adalah senyawa organik, jadi fokus mata kuliah di sini adalah senyawa organik.

Ahli sintesis harus dapat mensintesis obat sesuai dengan target struktur kimia yang diminta, yaitu molekul targetnya. Yang meminta adlaah yang telah t dan melakukan studi farmakokimia. Material pemula yang diperlukan apa saja, sintesisnya bagaimana (menggunakan metode apa), dan reagen lain apa saja, serta kondisinya bagaimana itu yang dilakukan oleh ahli sintesis. Terkait dengan material pemula, bagaimana cara mendapatkannya dapat menggunakan beberapa metode, salah satunya adalah dengan pendekatan diskoneksi atau sinton.

Diskoneksi adlaah pemotongan-pemotongan ikatan kimia molekul target secara berseri sehingga diperoleh material pemula yang mungkin. Diskoneksi disebut juga sintesis mundur atau retro-sintetik. Berikut adalah tanda dari diskoneksi.

Dalam diskoneksi ada yang disebut dengan sinton dan reagen. Sinton adalah fragmen idealis, biasanya berupa kation/anion yang dihasilkan dari diskoneksi. Sinton bisa merupakan senywa antara yang sesuai dengan reaksi. Selain itu, sinton pada dasarnya tidak ada di pasaran sehingga harus membentuk reagen yang mana terdapat di pasaran sehingga berikutnya kita bisa mensintesis senyawa dari reagen yang bisa dibeli di pasaran. Reagen inilah yang disebut sebagai material pemula, yaitu senyawa yang digunakan dalam reaksi sintesis sebagai pengganti sinton.

Berikut merupakan mekanisme diskoneksi:



Berdasarkan gambar di atas, terdapat suatu senyawa yang akan didiskoneksi, bagian yang dipotong adalah bagian dengan ikatan yang lemah. Ikatan yang lemah terdapat di antara fragmen yang kelebihan elekton (-) dan fragmen yang kekurangan elektron (+). Reagen yang terbentuk tergantung dari muatannya, jika sinton muatannya (+) maka reagennya harus berikatan dengan gugus bermuatan (-), begitu pula sebaliknya.

Jadi, dasar dari diskoneksi adalah adanya ikatan yang lemah. Dalam senyawa organik, ikatan kimia pada umumnya berupa ikatan kovalen. Ikatan kovalen terbentuk oleh pemakaian bersama pasangan elektron. Dalam suatu senyawa, distribusi elektron tidak merata, ada atom dengan densitas elektron yang lebih besar atau disebut memiliki keelektronegatifan lebih besar (delta negatif), dan ada pula atom dengan densitas elektron yang lebih rendah, disebut memiliki keelektronegatifan lebih rendah (delta positif). Seperti yang dijelaskan sebalumnya, ikatan atom antara delta positif dengan negatif yang lemah ini menjadi lebih mudah didiskoneksi. Berikut adalah contoh senyawa dengan lokasi diskoneksi dan hasil sintonnya.


Tahapan perancangan sintesis organik terdiri dari analisis dan sintesis.

Pada tahap analisis, dilakukan pengenalan gugus fungsional yang ada pada molekul target terkait dengan keelektronegatifannya, pengaruh pada sintesis, dan penentuan diskoneksi (dilakukan secara langsung atau harus diubah dulu melalui interkonversi gugus funsional (IGF)). Diskoneksi dilakukan sedemikian rupa sehingga dapat direaksikan kembali sesuai degan metode reaksi-reaksi kimia organik yang dipercaya (reliabel). Ada pengalaman dari dosen, yaitu mendapatkan suatu artikel jurnal yang menerangkan reaksi kimia tertentu, ketika sudah mendapatkan material pengenalnya lalu berusaha mereaksikannya agar mendapatkan molekul targetnya ternyata tidak berhasil, sehingga perlu hati-hati dalam memilih literatur, pilihlah yang reliabilitasnnya tinggi, karena sintesis bukanlah hal yang murah, membutuhkan biaya yang cukup besar dalam mengadakan bahan-bahannya.

Dalam mengenal adanya gugus fungsi, perlu untuk mempertimbangkan diskoneksinya, karena beberapa gugus fungsi dapat mempengaruhi diskoneksi. Bisa jadi interkonversi gugus fungsional diperlukan.

Setelah dianalisis, perlu untuk menuliskan rencana sintesis sesuai dengan hasil anlaisis, tambahkan reagen dan kondisi yang diperlukan. Tahap sintesis ini bukanlah tahap yang mudah, jangan terlalu berharap molekul target langsung dapat diperoleh, karena memang tahap sintesis ini memerlukan banyak percobaan. Ubah rencana jika perlu, mengikuti kegagalan yang tidak diharapkan di laboratorium.

Gugus fungsi seperti amina, alkohol (hidroksil), karbonil (aldehid, keton), karboksilat, halida, nitro, sulfonil, alkil, dan aril dapat mempengaruhi diskoneksi. Selain itu, turunan gugus fungsi seperti amida, imina, eter, dan ester juga mempengaruhi. Oleh karena itu perlu dilakukan tahap interkonversi gugus fungsi agar diperoleh material pemula yang diinginkan .

Berikut merupakan contoh interkonversi gugus fungsional:



Pada molekul target p-amino-benzoat, tidak dapat didiskoneksi secara langsung, karena kalau didiskoneksi, tidak akan bisa membentuk molekul yang sama, seperti yang kita ketahui bahwa gugus COOH merupakan pengarah meta, oleh karena itu perlu dikonversi menjadi CH3 agar dapat tetap mengarahkan ke arah para, yang berikutnya dapat dioksidasi sehingga tetap bisa mendapatkan gugus COOH.

Pada molekul target yang kedua, juga perlu dilakukan interkonversi, karena sama juga, jika tidak maka tidak dapat kembali membentuk seperti molekul target. Pada salah satu tahapannya ada proses yang disebut 1,1-dix, itu merupakan suatu mekanisme reaksi yang tidak nyata, yang dipikirkan oleh ahli kimia organik kemungkinan reaksi yang terjadi adalah seperti yang terdapat dalam kurung siku ([]). 

Oleh karena itu, dalam perancangan sintesis senyawa organik terdapat pengetahuan yang diperlukan untuk menunjang keberhasilan sintesi obat, di antaranya:
Reaksi-reaksi kimia organik yang reliabel disertai dengan pemahaman mekanisme reaksinya.
Mempunyai pengalaman melaksanakan reaksi kimia organik.
Mengetahui bahan-bahan yang ada di pasaran, sehingga lebih mudah dan lebih cepat dalam melakukan diskoneksi.
Memahami stereokimia.
Reaksi umum pada kimia organik reliabel yang perlu untuk dipahami antara lain reaksi nukleofilik-elektrofilik, perisiklik, penyusunan ulang, dan oksidasi reduksi.

Reaksi nukleofilik-elektrofilik merupakan reaksi yang melibatkan nukleofil dan elektrofil atau yang bermutan negatif dan positif seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya. Terdapat suatu contoh reaksi yang merupakan aplikasi dari teori ini yaitu Friedel Craft (CF), yaitu suatu reaksi yang dilakukan dengan menambahkan rantai alkil/heteroalkil terhadap aklil atau fenil. Berikut adalah mekanisme reaksinya. 



AlCl3 merupakan asam lewis (akseptor elektron), sehingga dapat menerima elektron dari Cl yang bermuatan negatif.

Perlu juga untuk memahami mekanisme reaksi nitrasi, berikut adalah contohnya

Sama seperti penjelasan sebelumnya, diperlukan adanya H2SO4 sebagai dehydrating agent, untuk menjaga agar nitronium tetap bermuatan positif.

Selain itu, ada juga reaksi Grignard yang perlu dipahami. Pada reaksi di bawah ini, diperlukan adanya atom Mg, agar metil atau alkil yang akan dimasukkan bermuatan negatif sehingga menjadi bersifat nukleofilik. Tanpa adanya atom Mg, alkil akan lebih bersifat elektrofil sehingga tidak dapat masuk. Pada umumnya, reaksi grignard merupakan reaksi yang bertujuan untuk mengubah ester menjadi keton, lalu mengubah keton menjadi alkohol tersier. Berikut merupakan mekanisme reaksinya.


Senyawa Kiral adalah ketika empat ligan yang berbeda terikat kepada karbon tetravalent, menghasilkan molekul asimetris yang mana atom karbon sebagai pusat asimetrisnya. Gambar berikut menunjukkan dua isomer optik yang membuktikan adanya ligan yang berbeda disekitar pusat kiral (Fanali S).

Enantiomer adalah dua stereoisomer yang mana memperlihatkan tidak dapat dihimpitkan terhadap bayangan cerminnya. Diastereomers pada umumnya memiliki paling tidak dua pusat asimetris (satu diantaranya mempunyai konfigurasi yang sama) dan bukan merupakan bayangan cerminnya. Sebagian besar umumnya pusat kiral adalah diwakili oleh karbon tetrahedral, meskipun atom lain, seperti nitrogen, sulfur, dan phosphate, bisa ditemukan dalam stereoisomer. Senyawa yang memiliki sedikitnya dua enantiomer adalah senyawa kiral (Fanali S).

Sifat utama dari stereoisomer adalah diwakili oleh perputaran cahaya terpolarisasi kearah yang berbeda, berlawanan arah jarum jam (levo) dan searah jarum jam (dektro) atau L(-)- isomer dan D(-)- isomer. Menurut ketentuan Fischer, secara luas senyawa gula dan asam amino menggunakan symbol D dan L, dan hal ini berdasarkan pada perbandingan dengan senyawa +(-)-gliseraldehide dan saat ini digunakan juga ketentuan Cahn-Ingold-Prelog menggunakan R da S.

Rotasi optik untuk dua enantiomer dalam campuran rasemik adalah  sama (tidak memutar arah cahaya polarisasi). Sementara untuk diastereomer  tidak sama dengan enantiomer, diastereomers mungkin memiliki  perbedaan titik didih, titik beku dan atau kelarutan (Fanali S).

Pemisahan enantiomer dari rasemat, dengan kata lain pemisahan rasemat, adalah masalah biasa dalam penelitian stereokimia seperti halnya pada preparasi senyawa aktif biologi dalam obat. Masalahnya adalah berbeda dengan diastereomer dan tipe jenis isomer lainnya, enantiomer menunjukkan sifat fisika kimia yang sama (Davankov V.A.).
B. Penentuan Konfigurasi Enantiomer (Cairns D, 2004)
1. Ketentuan Fischer
Dengan mengunakan Proyeksi Fischer, sistem penggambaran konfigurasi gugus disekitar pusat kiral yang berbeda (susunan ruang atom atau gugus yang menempel pada karbon kiral), yaitu konvensi D dan L. Metode  ini banyak digunakan dalam biokimia dan kimia organik terutama untuk karbohidrat dan asam amino. Gliseraldehida ditetapkan sebagai senyawa standar untuk menentukan konfigurasi semua karbohidrat. Proyeksi Fischer terhadap gliseraldehida dengan rantai karbon digambarkan secara vertical, dengan karbon yang paling teroksidasi (aldehid) berada pada bagian paling atas. Gugus OH pada pusat kiral digambarkan pada sisi sebelah kanan untuk isomer D dan sisi sebelah kiri untuk isomer L. Ini berarti setiap gula yang memiliki stereokimia yang sama dengan D-gliseraldehida termasuk gula seri D (misalnya D-glukosa), sedangkan gula yang memiliki stereokimia yang sama dengan L-gliseraldehida termasuk gula seri L.

Situasi ini analog  untuk asam amino, jika proyeksi Fischer digambarkan (rantai karbon vertikal dengan atom karbon yang paling teroksidasi berada paling atas), maka semua asam amino “alami” yang ditemukan dalam protein manusia, diketahui memiliki gugus NH3+pada posisi sebelah kiri proyeksi Fischer, yang sama dengan L-gliseraldehida, sehingga asam-asam amino ini dikenal sebagai asam amino seri L.  Hal ini sangat menguntungkan dan bermanfaat dibidang kesehatan, khususnya bidang Farmasi dalam hal rancangan obat dengan uji toksisitas selektif, di mana diketahui asam amino pada mikroorganisme memiliki konfigurasi yang berlawanan yaitu seri D, sebagai contoh Penisillin yang menghambat enzim transpeptidase dalam sintesis dinding sel mikroba, hal ini berhubungan dengan dipeptida D-alanin-D-alanin dari dinding sel mikroba yang mirip dengan  struktur penisillin. Sehingga penisilin tidak toksik terhadap manusia yang memiliki L-alanin dalam protein tubuh.
2. Ketentuan Cahn-Ingold-Prelog
Sistem yang paling sukses untuk menunjukkan konfigurasi senyawa-senyawa umum adalah konvensi Cahn-Ingold-Prelog. System ini menggunakan huruf R atau S untuk setiap pusat kiral dalam molekul dan merupakan pilihan untuk menentukan konfigurasi pusat kiral molekul obat. Penentuan setiap gugus yang melekat pada pusat kiral berdasarkan nomor atom yang bersangkutan. Nomor atom yang lebih berat memiliki prioritas yang lebih utama, sehingga atom hidrogen (H) pada urutan paling akhir. Jika keseluruhan prioritas disekitar kiral pusat telah ditentukan, kemudian dilihat susunan gugus mulai dari yang memiliki priotitas rendah (biasanya H). jika urutan prioritas gugus tersusun menurut arah jarum jam disekitar pusat kiral, karbon kiral menerima konfigurasi R (Rectus) dan jika sebaliknya sebagai konfigurasi S (Sinister).
C. Analisis Senyawa Kiral
Pemisahan enantiomer adalah penelitian yang banyak dilakukan dalam analisis kimia, terutama dalam bidang biologi dan farmasi, karena obat kiral diberikan sebagai sebagai salah satu enantiomer  atau sebagai campuran rasemat. Sering kali dua enantiomer dari obat rasemat yang sama memiliki efek farmakologi yang berbeda. Sebagai contoh S(+)-Propanolol sangat lebih aktif dari pada enantiomernya. Anastetik ketamin diberikan sebagai campuran rasemat, dan S(+)-ketamin lebih potensi dari pada R(-)-ketamin, disamping itu bentuk R(-)- menyebabkan efek setelah operasi. Karena efek samping yang mungkin disebabkan oleh hadirnya component campuran dalam rasemat obat, sehingga saat ini kecendrungan industry farmasi dalam mempersiapkan obat dalam satu enantiomer saja. Bagaimanapun hasilnya dari beberapa obat melalui reaksi stereoselektif atau proses penyiapan pemisahan enantiomer bisa memberikan bahan yang tidak murni. Jadi diperlukan metode analisis yang sensitif karena daya pemisahan yang tinggi, diperlukan untuk mengontrol proses sintesis senyawa kiral untuk sediaan farmasi.
Satu pendekatan dalam pemisahan enantiomer, kadang-kadang ditunjukkan sebagai pemisahan enantiomer secara tidak langsung, melibatkan penggabungan enantiomer dengan reagen kiral tambahan untuk mengubah molekul tersebut menjadi diastereomer. Senyawa diastrereomer tersebut bisa kemudian dipisahkan dengan beberapa tehnik pemisahan akiral (Davankov V.A.).

Pada saat ini, metode pemisahan secara langsung  biasanya dangan cara yang mana enantiomer ditempatkan dalam lingkungan kiral. Sebagai suatu prinsip penggunaan kiral selektor atau kiral irradiasi (misalnya : sinar cahaya terpolarisasi yang mana terdiri dari dua komponen kiral sirkular yang terpolarisasi) bisa membedakan dengan jelas antara dua enantiomer. Kiral selektor bisa merupakan suatu molekul atau permukaan kiral yang cocok. Dalam kaitannya dengan enantioselektif dari interaksi kedua enantimer, kiral selektor mengubah salah satu dari kedua enantiomer dengan kecepatan berbeda menjadi suatu senyawa kimia baru (kinetik enantioselektif) atau membentuk molekul labil pada stabilitas yang berbeda dengan enantiomer tersebut (termodinamika enantioselektif), atau perubahan bentuk L atau D dengan sistem selektif enzimatis (Davankov V.A.), Cara lain yang sering ditempuh para ahli kimia adalah rute biokimia dengan memakai enzim atau mikroorganisme untuk memproduksi enantiomer murni. Sebagai contoh (R)-Nikotina dapat diperoleh dengan cara menginkubasi campuran rasemik (R)-Nikotina dan (S)-Nikotina dalam wadah berisi bakteri Pseudomonas putida. Bakteri tersebut hanya akan mengoksidasi (S)-Nikotina, sedangkan (R)-Nikotina akan tersisa dalam wadah tersebut (Fendy, 2006).
Metode analisis yang mana telah digunakan untuk proses pemisahan komponen senyawa kiral termasuk High Performance Liquid Chromatografi (HPLC), Gas Chromatografi (GC), Thin Layer Chromatografi (TLC) dan saat ini Capilary Electroforesis (CE) yang terutama digunakan untuk analisis dari golongan komponen yang berbeda, termasuk ion organik dan anorganik, peptide, protein, sakarida, obat, isomer optic dan lainnya. Dalam analisis CE proses pemisahan akan tercapai jika analit, di bawah pengaruh pemberian medan listrik, bergerak kearah detektor dengan kecepatan yang berbeda (Fanali S).
Selain metode CE merupakan analisis dengan daya pemisahan dan efisiensi yang tinggi dan dapat dibandingkan dengan metode lainnya, juga memiliki kelebihan lainnya yaitu : (Fanali S)
Volume sampel dan buffer yang diperlukan relatif dalam jumlah kecil
Kolom kiral yang mahal dapat dihindari karena kiral selektor dapat ditambahkan dengan mudah ke BGE (Background Elektrolyte)
Pemisahannya sangat reproduksibel karena buffer dengan kiral selektor dapat diisi ulang saat proses

Selain metode CE merupakan analisis dengan daya pemisahan dan efisiensi yang tinggi dan dapat dibandingkan dengan metode lainnya, juga memiliki kelebihan lainnya yaitu : (Fanali S)
Volume sampel dan buffer yang diperlukan relatif dalam jumlah kecil
Kolom kiral yang mahal dapat dihindari karena kiral selektor dapat ditambahkan dengan mudah ke BGE (Background Elektrolyte)
Pemisahannya sangat reproduksibel karena buffer dengan kiral selektor dapat diisi ulang saat proses

Beberapa obat yang beredar dalam bentuk campuran rasemik Contohnya adalah: (Tanujaya H dan Melisa,2009)
1. Obat Thalidomide
Obat ini dipasarkan di Eropa sekira tahun 1959-1962 sebagai obat penenang. Obat ini memiliki dua enantiomer, di mana enantiomer yang berguna sebagai obat penenang adalah (R)-Thalidomide. Tetapi ibu hamil yang mengonsumsi enantiomernya yaitu (S)-Thalidomide justru mengalami masalah dengan pertumbuhan anggota tubuh janinnya. Sedikitnya terjadi 2000 kasus kelahiran bayi cacat pada tahun 1960-an. Hal ini merupakan tragedi besar yang tidak dapat dilupakan dalam sejarah obat-obat kiral.
2. Nikotin
(-)Nikotin dilaporkan lebih beracun dan berbahaya dibandingkan dengan (+)Nikotin. Tanda “+” menyatakan arah rotasi polarimeter sesuai arah jarum jam, sedangkan tanda “-” menyatakan arah rotasi polarimeter berlawanan arah jarum jam.
3. Tiroksin
Tiroksin adalah hormon yang dihasilkan kelenjar tiroid. (-) Tiroksin meregulasi metabolisme tubuh, sedangkan (+) Tiroksin tidak menghasilkan efek regulasi apa pun.
4. Epinefrin
Epinefrin rasemik merupakan campuran 1:1 d-isomer dan l-isomer epinefrin. Mekanisme aksi epinefrin adalah pada reseptor a adrenergik; terbukti menyebabkan vasokonstriksi dan mengurangi udem. Pengurangan udem mukosa larings akan meningkatkan diameter jalan nafas sehingga stridor inspirasi dan retraksi akan berkurang. L-Epinephrine itu sedikitnya sama efektif seperti epinephrine racemic dalam perawatan laryngotracheitis dan tidak membawa resiko / efek samping tambahan. L-Epinephrine juga lebih tersedia di seluruh dunia, lebih murah, dan dapat direkomendasikan untuk mengobati laryngotracheitis.
Aktivitas biologi dari dextro(+) enansiomer adrenergic agonists (epinefrin) diperkirakan lebih rendah dibandingkan dengan levo(—) enantiomernya.
Epinefrin rasemik baik untuk mengobati croup derajat sedang dan berat. Penderita yang telah diterapi dengan epinefrin rasemik aman untuk dipulangkan jika dalam 3 jam, tidak terdapat stridor saat istirahat, udara yang masuk normal, kesadaran baik atau jika skor croup <2.

Permasalahan:

SINTESIS SENYAWA OBAT YANG MEMILIKI PUSAT KIRAL

Permasalahan : 1. Dalam suatu senyawa, distribusi elektron tidak merata, ada atom dengan densitas elektron yang lebih besar atau disebut m...