Stereokimia considering in planning synthesis

Stereochemical Considering in Planning Synthesis

(Pertimbangan Stereokimia dalam Merancang Sintesis)

Retrosintesis adalah proses pembelahan molekul target sintesis menuju ke material start yang tersedia melalui serangkaian pemutusan ikatan (diskoneksi) dan perubahan gugus fungsi atau interkonversi gugus fungsional (IGF). Analisis retrosintetis adalah teknik pemecahan masalah dalam merencanakan sintesis organik. Analisis retrosintesis hanya akan berhasil jika di arahkan ke suatu tujuan tertentu. Tujuan dasarnya adalah untuk menghasilkan prekursor yang bertanggung jawab terhadap ketersediaan starting material. Namun, tujuan ini bisa digunakan sebagai dasar pedoman hanya ketika starting material yang mungkin, bisa diidentifikasi dari struktur target. Secara umum, starting material tidak akan diperoleh dengan mudah jika senyawa targetnya sangat kompleks ( dan oleh karena itulah digunakan retrosintesis analisi ). Tujuan dasar, kemudian, menjadi penghasilan prekursor yang akan lebih mudah dalam mensintesis dibandingkan target awalnya. Analisis retrosintesis ini diarahkan untuk penyederhanaan molekular. Corey telah memformulasikan 5 jenis strategi utama yang mengarah pada penyederhanaan tsb.

1.    functional-group based strategy

Gugus fungsi dalam suatu struktur target mampu mengarahkan pencarian transformasi dalam beberapa cara :

- Removal of reactive and masked functionality

- diskoneksi berdasarkan letak gugus fungsi

- rekoneksi gugus fungsi untuk membentuk cincin secara retrosintesis

Strategi rekonnektif  terhalang oleh aturan strategik.

2.    Topological strategy

Diskoneksi dari spesifik, juga disebut dengan ' strategic' bonds mampu menyebbakan terjadihanya penyederhaan molekular utama. ada 7 jenis strategic bonds. ikatan dalam sistem cincin polisiklik, ikatan dalam sistem cincin polifused, pasangan ikatan dalam sistem cincin, ikatan yang menghubungkan rantai ke cincin, ikatan yang menghubungkan rantai ke rantai lain, dan ikatan yang menghubungkan rantai ke gugus funsgi

3.    Structure-based strategy

A very useful guidance for retrosynthetic analysis can be provided by the application of a powerfully simplifying transform -- corresponding to a reaction effecting a considerable increase in complexity. Very often such an application is suggested by the presence of (functionalized) rings of specific sizes in the target molecule. Some powerfully simplifying transforms are:

• Diels-Alder
• Hetero Diels-Alder
• Robinson annulation
• Birch reduction
• Internal ene reaction
• Halolactonization

4.    Structure-goal strategy

5.    Stereochemical strategy

Pada strategi ini fokusnya adalah pada penghulangan stereocenter di bawah streokontrol. Steeokontrol bisa diperoleh melalui kontrol mekanisme maupun kontrol substrat. Rekoneksi yang memindahkan stereocenter dari rantai (dimana di situ sulit untuk terjadi interaksi) ke cincin (lebih mudah) juga bisa dipertimbangkan sebagai salah satu strategi stereokimia.

Kontrol pertimbangan stereokimia dalam metode sintesis, contohnya pada senyawa cincin, stereoselektifitas biasanya dapat diprediksi pada analisis konformasional dasar dari reaktan dan mempertimbangkan faktor sterik dan stereoelektronik yang bisa mempengaruhi reagen. Dalam sintesis stereoselektif suatu material kiral dalam bentuk rasemat, dibutuhkan untuk melakukan kontrol dari konfigurasi relatif semua pusat stereogenik. Jadi, dalam merencanakan suatu sintesis, hasil stereokimia semua reaksi yang membentuk ikatan rangkap baru, cincin terkonjugasi, dan pusat kiral, harus saling bekerja sama dalam merencanakan suatu sintesis. 

Dalam suatu sintesis stereoselektif, masing - masing pusat berurutan diperkenalkan dalam hubungannya dengan stereocenter yang ada. Kondisi ini biasanya sangat sulit dicapai. Ketika suatu reaksi tidak seutuhnya bersifat stereoselektif, produk akan mengandung satu atau lebih diastereomer pada produk yang diingikan. Hal ini membutuhkan baik itu pemurnian atau manipulasi untuk memperoleh stereokimia yang benar. Beruntungnya, diastereomer biasanya mudah untuk dipisahkan, tetapi efisiensi suatu sintesis akan berkurang denngan adanya separasi tsb. Jadi, kestereoselektifitasan yang tinggi merupakan suatu tujuan penting dalam perencanaan sintesis.

Jika suatu senyawa ingin diperoleh dalam bentuk murni secara enansiomer, maka suatu sintesis enansioselektif harus dikembangkan.

Ada 4 pendekatan umum yang digunakan untuk memperolehnya.

A. Berdasarkan pada penggabungan suatu resolusi ke dalam rencana sintesis.

Pendekatan ini melibatkan penggunaan rasemat atau strting material akiral dan kemudian memecahkan suatu intermediet dalam sintesis. Dalam sintesis berdasarkan resolusi, ada 2 kriteria yg harus dipenuhi : (1) harus tidak mengganggu konfigurasi pada pusat stereokimia, dan (2) pusat stereogenik baru harus diperkena;lan dengan konfigurasi relatif yang benar ke pusat yg ada.

B. Penggunaan stating material yang murni secara enansiomer.

Ada banyak sekali material atau substansi yang secara alami diperoleh dari nya, yang tersedia dalam bentuk murni secara ennasiomer. DImana, suatu sintesis yang sangat stereoselektif harus mampu mengontrol stereokimia dari semua pusat stereogeik baru sehingga memiliki hubungan dengan pusat kiral yg ada pada starting material. Ketika hal ini tdk bisa diperoleh, maka stereoisomer yang didapat harus dipisahkan dan dimurnikan

C. Melibatkan penggunaan jumlah stoikimetri dari chiral auxiliary

D. Menggunakan katalis kiral dalam reaksi.

Yang mana penggunaan ini akan menciptakan satu atau lebih stereocenter. Jika katalis beroperasi dengan efisiensi sempurna, maka material yang murni secara enansiomer akan diperoleh. Tahap lanjutan harus mengontrol konfigurasi relatif dari pusat kiral baru.

Dalam prakteknya, keempat pendekatan ini sangatlah efektif dalam sintesis nya. Jika dilakukan perbandingan berdasarkan efisiensi absolut dalam penggunaan material kiral , maka : resolusi < sumber alami < chiral auxiliary  < katalis. Proses resolusi hanya menggunakan setengah dari material rasemik awal. Starting material daro sumber alami bisa digunakan dengan efisiensi 100%. Tapi hanya bisa satu kali pakai dan tidak bisa digunakan kembali. Suatu chiral auxiliary bisa di dapatkan kembali dan digunakan kembali, tetapi harus digunakan dalam jumlah stoikiometri. Sedangkan katalis kiral bisa menghasilkan jumlah tak terbatas dari material yang murni secara nenasiomer.

Apapun jalur mekanisme secar detilnya, perencanaan sintesis harus melibatkan kontrol stereokimia. Ketika hal ini tidak bisa dilakukan, maka harga yang harus dibayar adalah, pemisahan stereoisomer dan penghasilan reduksi pada keselurhan yieldnya.

7.1 Retrosynthetic Strategies

Strategi retrosintetik dibutuhkan karena pemilihan bahan dasar (starting material) untuk reaksi sintesis didasarkan pada reaksi retrosintetik tersebut sekaligus sebagai strategi atau pemandu dalam melakukan reaksi sintesis.

Analisis retrosintetik hanya akan menghasilkan hasil yang bermanfaat jika diarahkan ke beberapa tujuan. Tujuan dasarnya adalah untuk menghasilkan prekursor yang sesuai dengan bahan awal yang tersedia. Kemudian, diarahkan menjadi generasi prekursor yang lebih mudah disintesis daripada target awal; prekursor tersebut cenderung lebih dekat dengan senyawa yang tersedia daripada target awal. Analisis retrosintetik diarahkan untuk penyederhanaan molekuler. Corey telah merumuskan lima jenis strategi utama yang mengarah pada penyederhanaan yang diinginkan yaitu :

1. Functional-group based strategies (strategi berdasarkan gugus fungsi)

2. Topological strategies (strategi berdasarkan topologi)

3. Transform-based strategies (strategi berdasarkan transformasi)

4. Structure-goal strategies (strategi berdasarkan struktur tujuan)

5. Stereochemical strategies (strategi berdasarkan stereokimia)

Stereochemical strategies berfokus pada penghapusan stereocenters (pusat stereokimia) dibawah stereocontrol (kontrol stereokimia). Stereocontrol dapat dicapai melalui kontrol mekanistik atau kontrol substrat. Rekoneksi dilakukan untuk memindahkan stereocenter dari rantai alifatik (sulit untuk diperkenalkan) ke dalam cincin (jauh lebih mudah dikenali).

7.2 Approaches to Planning Practical Organic Syntheses

Permasalahan dalam sintesis pada dasarnya adalah masalah dalam desain dan perencanaan. Mengingat sintesis hanya menghasilkan 1 senyawa organik tertentu, dimana senyawa target telah didefinisikan secara tepat, baik sebagai struktur maupun stereokimia. Maka selalu ada berbagai cara agar tujuan tersebut dapat dicapai yaitu melalui penggunaan bahan awal yang sama atau yang berbeda.

A. Methodology (Metode)

Metodologi umum dalam perencanaan sintesis melibatkan dua langkah, yaitu (1) Mempertimbangkan berbagai cara yang memungkinkan kerangka karbon yang diinginkan dapat dibangun, baik dari molekul yang lebih kecil atau oleh perubahan pada beberapa kerangka yang ada. (2) Mempertimbangkan pembentukan gugus fungsi yang diinginkan pada rangka karbon yang diinginkan juga. Dalam 


banyak kasus, gugus fungsi yang diinginkan dapat dihasilkan sebagai konsekuensi dari reaksi dimana kerangka yang diinginkan itu sendiri dihasilkan.

Pilihan rute terbaik biasanya dibuat dengan mempertimbangkan :

1. Ketersediaan bahan awal

2. Kesederhanaan berbagai langkah dan skala sintesis

3. Jumlah langkah pemisahan yang terlibat

4. Hasil dari setiap langkah

5. Kemudahan pemisahan dan pemurnian produk yang diinginkan dari produk samping dan stereoisomernya.

B. Starting Materials (Bahan dasar)

Bahan awal organik termurah yang tersedia adalah metana, etena, etin, propena, butena, benzena, dan metilbenzena (toluena). Banyak bahan kimia yang dapat disiapkan dengan mudah dan hasil yang tinggi dari salah satu hidrokarbon tersebut. Alasan lainnya karena relatif tidak mahal dan banyak tersedia.

7.3 Some Principles in Control of Stereochemistry

Stereokontrol untuk cincin sikloheksana dalam kimia organik sebagian besar difokuskan pada posisi preferensial aksial/ekuatorial substituen pada cincin. Stereokontrol makrosiklik difokuskan pada pemodelan substitusi dan reaksi dari cincin dalam kimia organik, dimana unsur-unsur stereogenik jarak jauh memberikan pengaruh konformasi yang cukup untuk mengarahkan hasil reaksi.

Dalam reaksi stereokimia, jika terdapat diastereomer maka sebaiknya dipisahkan terlebih dahulu sebelum dilakukan tahapan reaksi berikutnya agar produk reaksi menjadi 96% enantiomer saja atau maksudnya untuk mengurangi keberadaan enantiomer baru dari diastereomer produk asli. Hal ini menunjukkan betapa pentingnya memisahkan diastereomer itu sehingga diastereomer bisa menjadi 0% dan enantiomer produk asli menjadi optimum.

7.4 Problem of substituents and stereoisomers

Situasi menjadi kompleks ketika kemungkinan isomer yang tidak diinginkan akan dihasilkan juga pada langkah-langkah sintesis yang berbeda. Reaksi yang menghasilkan isomer tunggal (reaksi diastereospesifik) dalam hasil yang baik lebih disukai. Beberapa reaksi seperti Diels-Alder menghasilkan beberapa stereopoint (titik dimana stereoisomer dihasilkan) secara bersamaan dalam satu langkah dengan cara yang sangat dapat diprediksi. Namun, senyawa murni pada step terakhir reaksi biasanya masih memiliki 50% enansiomer yang tidak diinginkan, sehingga dapat menyebabkan penurunan drastis dalam efisiensi rute. Sehingga diinginkan untuk memisahkan isomer optik sedini mungkin sepanjang rute sintetis. Caranya dengan Chiron Approach, dimana bahan awal yang tepat dipilih dari 'kolam kiral' yang tersedia dengan mudah.

problema..

1. Jika suatu senyawa ingin diperoleh dalam bentuk murni secara enansiomer, maka suatu sintesis enansioselektif harus dikembangkan.
Ada 4 pendekatan umum yang digunakan untuk memperolehnya.

apakah dari 4 pendekatan ini harus dilakukan semua atau hanya disesuaikan saja ?

2. Analisis retrosintetik hanya akan menghasilkan hasil yang bermanfaat jika diarahkan ke beberapa tujuan. bagaimana mengarahkannya ?
3. bagaimana melakukan Kontrol pertimbangan stereokimia dalam metode sintesis?

Proses kimia dan kombinatorial kimia

Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik.^[1]

Kimia kombinatorial melibatkan metode sintesis kimia yang memungkinkan untuk mempreparasi senyawa dalam jumlah yang besar (puluhan hingga ribuan atau bahkan jutaan) dalam suatu proses tunggal. Perpustakaan senyawatersebut dapat dibuat sebagai campuran, serangkaian senyawa tunggal atau struktur senyawa kimia yang dihasilkan dari program komputer.^[2] Kimia kombinatorial dapat pula digunakan untuk mensintesis molekul kecil dan peptida.

Strategi yang digunakan untuk mengidentifikasi komponen yang berguna dalam perpustakaan senyawa tersebut juga merupakan bagian dari kimia kombinatorial. Metode yang digunakan dalam kimia kombinatorial dapat pula diaplikasikan di luar bidang ilmu kimia.

Kimia kombinatorial terdiri dari metode sintetis kimia yang memungkinkan untuk menyiapkan sejumlah besar (puluhan hingga ribuan atau bahkan jutaan) senyawa dalam satu proses. Senyawa  ini dapat dibuat sebagai campuran, suatu senyawa atau struktur kimia yang dihasilkan menggunakan  perangkat lunak komputer. Kimia kombinatorial dapat digunakan untuk sintesis molekul kecil dan untuk peptida.

Kimia  kombinatorial  mulai  digunakan  oleh  industri pada tahun 1990-an. Namun sebenarnya,perkembangannya  sudah  dimulai  pada  tahun  1960-an ada penelitian tentang sintesis fase padat dari peptide, komponen protein oleh Robert Bruce Merrifield dari Rockfeller   University.   Kemudian teknik sintesis ini dikembangkan lebih lanjut oleh  H.Maro Geysen pada tahun 1980-an.

Kimiakombinatorial telah berkembang dan mempercepat proses sintesis bahan-bahan kimia. Dalam kimiakombinatorial, zat-zat kimia tidak direaksikan satuper satu sebagaimana dilakukan pada awalnya (caratradisional), tetapi direaksikan secara bersamaan danmenghasilkan molekul baru hasil sintesis dalamjumlah besar yang meningkat secara eksponesial.Penggunaan kaidah menghitung memungkinkananalisis terhadap kemungkinan jumlah yang dapat dihasilkan melalui suatu proses sintesis. Kimiakombinatorial paling besar manfaatnya di bidangfarmasi. Ilmu komputer juga berpengaruh terhadapkimia kombinatorial di bidang ini

Dalam menghitung semua kemungkinan pengaturanobjek secara kombinatorial, ada dua kaidah dasarpenghitungan, yaitu:

1. Kaidah perkalian (rule of product ): Misalnya ada dua buah percobaan yang dilakukan secara bersamaan, yaitu percobaan 1 dengan hasil sejumlah N1dan  percobaan 2 dengan hasil sejumlah N2, jumlah seluruh kemungkinan adalah

N1xN2

2. Kaidah penjumlahan (rule of sum): Sama seperti contoh sebelumnya, dimisalkan ada dua buah percobaan, percobaan 1 dan percobaan 2, dengan hasil masing-masing sejumlah N1 dan N2, tetapi hanya salah satu dari kedua percobaan yang dilakukan. Dalam hal ini, jumlah seluruh kemungkinan adalah

N1 + N2

Kaidah menghitung ini dapat diperluas untuk lebih dari dua percobaan yang saling lepas, yaitu dengan perkalian atau penjumlahan berulang sebanyak jumlah percobaan yang dilakukan, yaitu N 1× N 2 × …× Nn

untuk kaidah perkalian, dan

N 1+ N 2+ …+ Nn

untuk kaidah penjumlahan.

BERBAGAI REAKSI KIMIA 

Sintesis kimia berawal dari reaksi-reaksi kimia. Ada berbagai reaksi kimia berdasarkan jenisnya, seperti misalnya 3.1 Reaksi Asam-Basa Reaksi ini melibatkan senyawa dengan dua sifat yang berlawanan, yakni asam dan basa. Ada tiga teori untuk menjelaskan perbedaan antara asam dan basa, yaitu

Menurut teori Arrhenius, reaksi asam-basa berlangsung di dalam air (H₂O). Persamaan secara umumnya asam + basa → garam + H ₂O

Sebagai contoh, reaksi antara asam hidroklorida, HCl, dengan natrium hidroksida (NaOH), yang bersifat basa, dituliskan sebagai

HCl _(aq) + NaOH _(aq) → NaCl_(aq) + H₂ O

Karena hasil reaksi, yaitu air, bersifat netral (keasamannya), reaksi ini disebut reaksi netralisasi. Karena asam dan basa mengion seluruhnya, dalam hal ini, ion natrium (Na⁺ ) dan klorida (Cl^–) berperan sebagai ion pengamat (spectator ions), sehingga dapat diabaikan.

Reaksi Reduksi-Oksidasi 

Reaksi ini melibatkan perpindahan elektron pada pereaksinya, dari reaksi ini, dari pertukaran elektron ini, dapat terbentuk (beberapa) zat baru. Reaksi reduksi adalah reaksi yang melibatkan penerimaan elektron pada suatu atom atau senyawa, sementara reaksi oksidasi adalah reaksi yang melibatkan pelepasan elektron.

Agar dapat berlangsung, sintesis fase padat memerlukan beberapa komponen, yaitu

1. Bahan polimer yang inert (tidak tergantung) terhadap kondisi sintesis
2. Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan)
3. Strategi perlindungan untuk dapat melakukan proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap gugus-gugus reaktif

Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”. Proses ini dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu, tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masing pereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih. Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawasenyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk.

Aplikasi dan Perkembangan Kimia Kombinatorial 

Manfaat terbesar dari kimia kombinatorial adalah penemuan bahan-bahan baru, khususnya di bidang farmasi. Proses pembuatan bahan obat-obatan dapat melibatkan proses pemisahan maya (virtual screening), yaitu menggunakan simulasi dengan bantuan komputer, juga pemisahan secara nyata (real), yang dilakukan secara eksperimen

Metode komputasi pada virtual screening dalam pembuatan obat-obatan dapat dimanfaatkan sebagai alat bantu prediksi atau simulasi bagaimana suatu senyawa tertentu bereaksi dengan protein sasaran tertentu. Simulasi dengan komputer ini berguna, khususnya dalam membuat hipotesis atau merencanakan penyempurnaaan terhadap bahan obatobatan yang sudah ada.

PERTANYAAN:

1. Kimia kombinatorial dapat pula digunakan untuk mensintesis molekul kecil dan peptida. bagaimana caranya ?
2. Metode yang digunakan dalam kimia kombinatorial dapat pula diaplikasikan di luar bidang ilmu kimia.misalnya ilmu apa ? dan untuk apa ?
3. Apa saja aplikasi dari kimia kombinatorial ini selain dalam bidang farmasi?
4.  

Reaksi Pembentukan Cincin dari Karbonil

Sebelum kita masuk ke diskusi tentang siklik hemiacetals dan hemiacetals, hanya cepat ingat bagaimana mereka terbentuk. Mereka terbentuk ketika atom oksigen alkohol menambahkan karbon karbonil Aldehida atau keton. Hal ini terjadi melalui serangan nukleofilik kelompok hidroksil di gugus karbonil elektrofilik. Karena alkohol nucleophiles lemah, serangan karbon karbonil biasanya dipromosikan oleh protonation oksigen karbonil. Ketika reaksi ini berlangsung dengan Aldehida, produk yang disebut 'hemiacetal'; dan ketika reaksi ini berlangsung dengan keton, produk disebut sebagai 'hemiketal'.

Reaksi atas mencontohkan pembentukan hemiacetal tensil. Ini intrinsik tidak stabil dan cenderung mendukung Aldehida.
Molekul (Aldehida atau keton), yang mengandung alkohol dan gugus karbonil, sebaliknya dapat mengalami reaksi intramolecular untuk membentuk hemiacetal siklik / hemiketal. Ini, sebaliknya, lebih stabil dibandingkan dengan tensil hemiacetals/hemiketals. Stabilitas siklik hemiacetals/hemiketals sangat tergantung pada ukuran ring, dimana 5 & 6 beranggota cincin umumnya yang disukai.

Intramolecular hemiacetal dan hemiketal pembentukan sering ditemui dalam kimia gula. Hanya untuk memberikan sebuah contoh: dalam larutan, ~ 99% glukosa ada dalam bentuk hemiacetal siklik dan hanya 1% dari glukosa yang ada dalam bentuk terbuka.


Sebuah cincin yang membentuk reaksi atau cincin-penutupan reaksi dalam kimia organik adalah istilah umum untuk berbagai reaksi yang memperkenalkan satu atau lebih cincin ke molekul. Heterocycle yang membentuk reaksi adalah satu reaksi yang memperkenalkan heterocycle baru. [1] [2] penting kelas cincin membentuk reaksi meliputi annulations [3] dan cycloadditions.
Cincin bernama membentuk reaksi

Reaksi pembentukan cincin bernama meliputi (tidak lengkap):

Azide-alkyne Huisgen dienae
    Reaksi Bischler-Napieralski
    Sintesis karbazol Margna
    Danheiser annulation
    Reaksi Diels-Alder
    Fischer indole sintesis
    Larock indole sintesis
    Sintesis Paal-Knorr
    Reaksi Pictet-Spengler
    Reaksi Pomeranz-Fritsch
    Penutupan cincin metatesis
    Robinson annulation
    Reaksi Skraup

Bagian carbanion ylid fosfonium bertindak sebagai nucleophile, dan serangan kelompok cabonyl Sikloheksanon. Ini menghasilkan oksigen bermuatan negatif yang kemudian dapat menyerang fosfor yang bermuatan positif, memberikan empat-beranggota cincin yang disebut oxaphosphetane.

Struktur cincin ini tidak stabil dan bisa runtuh dengan cara yang membentuk dua ikatan rangkap. Mekanisme yang terpadu dan memberikan alkena yang merupakan produk, bersama dengan fosfin oksida yang menyediakan kekuatan pendorong termodinamika.  

Pada reaksi pembentukan cincin karbonil dapat direaksikan dengan gugus siklik ataupun benzena, berikut ini adalah contohnya:

–         Reaksi benzena dengan mensubstitusi atom H oleh gugus asil

–         Gugus asil adalah gugus yang diturunkan dari asam benzoat (—COOH) dengan menghilangkan gugus hidroksil-nya (—OH) dan diberi nama akhiran -oil

–         Menggunakan katalis AlCl3

–         Hasil akhir (produk) berupa benzena dengan gugus keton yang berikatan dengan gugus metil.

DAFTAR PUSTAKA

Http.wikipedia.org. diakses pada 16 April 2018.

Sereda, Grigoriy A.; Rajpara, Vikul B. 2007. "A Green Alternative to Aluminum Chloride Alkylation of Xylene". J. Chem. Educ. (84): 692

PERMASALAHAN :

1. Cincin karbonil dapat dibuat dari mereaksikan keton dengan benzena. Dapatkah jika aldehid direaksikan dengan benzena? Berikan contohnya!
2. Struktur cincin ini tidak stabil dan bisa runtuh dengan cara yang membentuk dua ikatan rangkap. Mekanisme yang terpadu dan memberikan alkena yang merupakan produk, bersama dengan fosfin oksida yang menyediakan kekuatan pendorong termodinamika.  apa yang menyebabkannya mudah runtuh dan tidak stabil ?
  3. kenapa menggunakan katalis AlCl3? adakah katalis lain yang bisa di gunakan ?

Reaksi kondensasi pada senyawa karbonil

Suatu reaksi kondensasi ialah reaksi dimana dua molekul atau lebih bergabung menjadi satu molekul yang lebih besar dengan atau tanpa hilangnya suatu molekul kecil (seperti air). Kondensasi aldol merupakan suatu reaksi adisi dimana tidak dilepaskannya suatu molekul kecil. Bila suatu aldehid diolah dengan basa NaOH dalam air, ion enolat yang terjadi cepat bereaksi pada gugus karbonil dari molekul aldehid yang lain. Hasilnya ialah adisi suatu molekul aldehid ke molekul aldehid yang lain (Fessenden dan Fessenden, 1986).
Reaksi yang menghasilkan ikatan karbon-karbon baru merupakan sesuatu yang sangat berguna bagi pakar kimia organik, biokimia dan ahli-ahli yang membutuhkan sintesis molekul kimia organik yang besar dari molekul kimia yang kecil. Reaksi Grignard merupakan salah satu bentuk penggunaan reaksi tersebut untuk menghasilkan kerangka karbon. Reaksi kondensasi adalah reaksi dimana dua molekul senyawa organik tergabung, dengan atau tanpa mengeluarkan suatu senyawa molekul (Pudjaatmaka dan Qodratullah., 2004).
Kondensasi aldol yang paling sederhana adalah gabungan dua molekul asetaldehida, yang terjadi jika larutan aldehida diberi larutan basa.

Hasilnya adalah rantai dengan empat karbon, dinamakan aldol (nama berasal dari suku kata aldehida dan alkohol).

1. Kondensasi Aldol

Kondensasi aldol adalah sebuah reaksi organik antara ion enolat dengan senyawa karbonil , membentuk β-hidroksialdehida atau β-hidroksiketon dan diikuti dengan dehidrasi, menghasilkan sebuah enon terkonjugasi.

 Kondensasi aldol sangatlah penting dalam sintesis organik karena menghasilkan ikatan karbon-karbon dengan baik. Kondensasi aldol umumnya didiskusikan pada pelajaran kimia organik tingkat universitas. Dalam bentuk yang biasa, ia melibatkanadisi nukleofilik sebuah enolat keton ke sebuah aldehida, membentuk β-hidroksi keton, atau sebuah "aldol" (aldehida + alkohol), sebuah unit struktural yang dijumpai pada molekul alami dan obat-obatan.

Nama kondensasi aldol juga umumnya digunakan untuk merujuk reaksi aldol itu sendiri yang dikatalisasi oleh aldolase (terutama dalam biokimia). Namun reaksi aldol sebenarnya bukanlah sebuah reaksi kondensasi karena ia tidak melibatkan pelepasan molekul yang kecil.

Reaksi antara keton dengan aldehida (kondensasi aldol silang) atau antara dua aldehida juga dinamakan Kondensasi Claisen-Schmidt. Nama reaksi ini berasal dari Rainer Ludwig Claisen dan J. G. Schmidt yang secara terpisah mempublikasi topik ini pada tahun 1880 dan 1881. 

2. Mekanisme

Bagian pertama reaksi ini adalah sebuah reaksi aldol, sedangkan bagian kedua reaksi ini adalah reaksi dehidrasi. Dehidrasi dapat diikuti oleh dekarboksilasi ketika terdapat sebuah gugus karboksil yang aktif. Produk adisi aldol dapat didehidrasi via dua mekanisme, yakni mekanismeenolatyang menggunakanbasa kuat dan mekanisme enol yang menggunakan katalis asam.

Mekanisme enolat:

Mekanisme enol:

3. Jenis-jenis Kondensasi

Adalah penting untuk membedakan kondensasi aldol dari reaksi adisi senyawa karbonil lainnya.

• Ketika basa yang digunakan adalah amina dan senyawa hidrogen aktifnya mampu mengaktivasi reaksi, reaksi ini dinamakan kondensasi Knoevenagel.
• Dalam reaksi Perkin, aldehida bersifat aromatik dan enolat dihasilkan dari sebuah anhidrida..
• Kondensasi Claisen melibatkan dua senyawa ester.
• Kondensasi Dieckmann melibatkan dua gugus ester pada molekul yang sama dan menghasilkan senyawa siklik
• Reaksi Henry melibatkan sebuah aldehidadan senyawa nitro alifatik.
• Anulasi Robinson melibatkan keton α,β-takjenuh dan sebuah gugus karbonil
• Pada reaksi Guerbet, sebuah aldehida, yang dihasilkan secara in situ dari alkohol, berswakondensasi membentuk alkohol dimer.

4. Proses Aldoks

 Dalam bidang industri, proses Aldok yang dikembangkan oleh Royal Dutch Shell dan Exxon mengubah propilena dan syngassecara langsung menjadi 2-etilheksanol via hidroformilasi menjadi butiraldehida, kondensasi aldol menjadi 2-etilheksenal dan akhirnya hidrogenasi ^[11].

Dalam satu kajian, krotonaldehida secara langsung diubah menjadi 2-etulheksanal dalam sebuah sistem paladium / amberlis / karbon dioksida superkritis ^[12]:

5. Ruang Lingkup

etil 2-metilasetoasetat dan kamfolenat aldehida bereaksi dengan kondensasi aldol.^[13] Prosedur sintetik ini^[14] umumnya dijumpai pada tipe reaksi ini. Pada proses ini, selain pelepasan air, etanol dan karbondioksida juga dilepaskan pada dekarboksilasi.

Etil glioksilat 2 dan dietil 2-metilglutakonat 1bereaksi menghasilkan asam isoprenetrikarboksilat 3 dengan natrium etoksida. Produk reaksi ini sangat tidak stabil dan akan melepaskan karbon dioksida, diikuti dengan reaksi sekunder lainnya. Ketidakstabilan ini diduga diakibatkan oleh terikan sterik yang dihasilkan oleh gugus metildan gugus karboksilat pada struktur cis-dienoid.^[15]

Kadang kala kondesasi aldol terdapat pada reaksi multitahap atau pada siklus katalitikseperti pada gambar di bawah:^[16]

Dalam reaksi ini, sebuah alkunal 1 diubah menjadi sikloalkena 7 dengan sebuah katalis rutenium dan kondensasi terjadi pada zat antara 3 sampai 5. Bukti pendukung mekanisme reaksi ini didasarkan pada penandaan isotopik.^[17]

Reaksi antara menton (senyawa kimia) dan anisaldehida sangat rumit karena pemerisaian sterik gugus keton. Larutan menggunakan basa kuat seperti kalium hidroksida dan pelarut yang sangat polar seperti DMSO pada reaksi di bawah:^[18]:

Oleh karena epimerisasi melalui sebuah ion umum enolat (zat antara A), produk reaksi mempunyai konfigurasi cis (R,R) dan bukannya trans (R,s) seperti yang ada molekul awal reaksi. Oleh karena hanya isomer cis yang mengendap dari larutan, produk ini dihasilkan secara eksklusif. 

Reaksi kondensasi karbonil terjadi antara dua reaktan yang mengandung karbonil, salah satunya harus memiliki atom alpha-hidrogen. Langkah pertama dari reaksi melibatkan penghilangan atom alfa-hidrogen oleh basis. Pada langkah kedua, anion enolat yang dihasilkan dari penghapusan ini menyerang karbonil karbon dari molekul reaksi kedua.Pada langkah terakhir dari reaksi, proton ditransfer ke intermediet tetrahedral yang terbentuk pada langkah kedua, meskipun dalam beberapa kasus produk yang hasilnya kemudian dapat mengalami dehidrasi.

Pentingnya reaksi kondensasi karbonil terhadap kimia organik sintetik muncul dari sejumlah besar kombinasi senyawa karbonil yang dapat digunakan dalam reaksi tersebut. Aldehida atau keton dapat digunakan dalam kondensasi aldol sederhana untuk menghasilkan β -hidroksi aldehid, β -hidroksi keton, atau produk dehidrasi mereka. Campuran aldehida, keton, atau keduanya, dapat digunakan dalam larutan kondensasi aldol. Kondensasi aldol internal dapat terjadi pada senyawa yang mengandung dua gugus karbonil yang sesuai. Kondensasi seperti Aldol dapat terjadi antara aldehid dan berbagai senyawa yang mengandung atom alpha-hidrogen asam, termasuk dietil malonat, asetat anhidrida, nitril dan senyawa nitro. Ester dapat digunakan dalam kondensasi Claisen dan 1,6 dan 1,7 diester dapat menimbulkan kondensasi internal, yang disebut cyclizations Dieckmann. Reaksi yang terkait meliputi reaksi Michael, di mana senyawa karbonil α ,β tidak jenuh direaksikan dengan anion enolat; dan reaksi enamel Stork, di mana sebuah enamine menambah keton α , β- tak jenuh.

Sebelum meninjau reaksi kondensasi karbonil, mari kita lihat dua struktur yang penting dalam memahami perilaku gugus karbonil dalam reaksi kondensasi. Proton alfa (proton yang melekat pada karbon yang berdekatan dengan karbonil) relatif bersifat asam (pKa ≈ 20) karena stabilisasi resonansi dari basa konjugat. Atom hidrogen yang melepaskan dari α-karbon memiliki kemungkinan yang baik untuk disambungkan kembali ke oksigen negatif sebagian daripada karbon. Oleh karena itu, aldehida dan keton ada dalam larutan sebagai campuran dua isomer, bentuk keto , dan bentuk enol (mewakili alkohol tak jenuh - ene = ikatan rangkap, ol = alkohol). Kedua isomer, yang hanya berbeda dalam penempatan proton (dan ikatan rangkap) disebut tautomers .Kesetimbangan antara tautomers terletak jauh ke sisi keto membuat bentuk keto lebih termodinamik lebih disukai daripada enol. Proses interkonversi dari keto ke enol tautomer (diperlihatkan di bawah) disebut enolisasi , atau, kurang spesifik, tautomerisasi . Enol adalah perantara penting dalam banyak reaksi aldehida dan keton termasuk reaksi kondensasi karbonil.

Reaksi kondensasi karbonil terjadi antara dua mitra karbonil dan melibatkan penambahan nukleofilik dan substitusi-α. Satu karbonil dikonversi menjadi basa menjadi ion enolat nukleofilik, yang kemudian ditambahkan ke gugus karbonil elektrofilik dari senyawa kedua.Akibatnya, molekul pertama mengalami substitusi-α, sedangkan molekul kedua mengalami penambahan nukleofilik.

Kondensasi aldol adalah reaksi yang terjadi antara dua aldehid atau keton. Reaksi Aldol bersifat reversibel - awalnya menghasilkan β-hidroksi aldehida / keton dan kemudian produk-produk tidak jenuh α, β setelah dehidrasi. Ketika aldehid bereaksi dengan kondensasi aldol, ia bertindak baik sebagai elektrofil (dalam bentuk keto) dan nukleofil (dalam bentuk enol atau enolat). Misalnya, ketika asetaldehida diperlakukan dengan sejumlah katalis basa, dihasilkan ion enolat. Ion enolat lebih nukleofilik daripada enol karena bermuatan negatif. Ion enolat nukleofilik dapat bereaksi dengan gugus karbonil (elektrofil) dari molekul acetaldehida lain.Kedua spesies berada dalam labu yang sama yang berarti bahwa semua acetaldehyde tidak diubah menjadi enolate ion dan produk yang dihasilkan adalah 3-hydroxybutanal, yang mengandung gugus fungsi alkohol dan aldehida. Senyawa jenis ini disebut aldol , dari aldehida dan alkohol.

Dua dari empat reaksi umum gugus karbonil - substitusi karbonil dan substitusi α - berlangsung di bawah kondisi dasar dan melibatkan enolat-ion intermediet. Reaksi substitusi alfa membutuhkan padanan penuh dari basa kuat dan biasanya dilakukan sehingga senyawa karbonil dengan cepat dan benar-benar diubah menjadi ion enolatnya pada suhu rendah. Di sisi lain, reaksi kondensasi karbonil hanya memerlukan jumlah katalitik dari basa yang relatif lemah daripada setara penuh sehingga sejumlah kecil ion enolat dihasilkan dengan adanya senyawa karbonil yang tidak bereaksi. Setelah kondensasi terjadi, katalis dasar dibuat kembali.

Aldehida β-hidroksi atau keton yang terbentuk dalam reaksi aldol dapat dengan mudah didehidrasi untuk menghasilkan produk-produk tak jenuh α, β, atau enon terkonjugasi - air mengembun keluar dari reaksi ketika produk enon terbentuk.

Kondensasi aldol paling berguna jika kita hanya menggunakan satu jenis aldehida atau keton.Campuran kondensasi aldol antara dua aldehid atau keton yang berbeda umumnya memberikan campuran dari keempat kemungkinan produk karena kita tidak dapat dengan mudah mengontrol yang akan bertindak sebagai nukleofil dan yang akan bertindak sebagai elektrofil.Namun, reaksi campuran dapat berhasil jika salah satu dari dua molekul dalam donor yang sangat baik (sangat asam α-hidrogen - etil asetoasetat, misalnya) atau jika dapat bertindak hanya sebagai elektrofil (akseptor) karena tidak adanya α -hidrogen - benzaldehid atau formaldehida, misalnya.

Kondensasi aldol intramolekul dari 1,4 dan 1,5 diketon juga memberikan cara untuk membuat cincin beranggota lima dan enam. Sebagai contoh, perlakuan dasar 2,5-hexanedione menghasilkan produk siklopentenon. Mekanisme reaksi aldol intramolekul mirip dengan reaksi intermolekuler.Satu-satunya perbedaan adalah bahwa kedua donor anion karbonil nukleofilik dan akseptor karbonil elektrofilik sekarang berada dalam molekul yang sama.

Reaksi aldol sangat berguna dalam sintesis.Kapanpun molekul target mengandung β-hidroksi aldehida / keton atau gugus fungsi enon terkonjugasi, itu mungkin berasal dari reaksi aldol.

Kondensasi Claisen adalah kondensasi karbonil yang terjadi antara dua komponen ester dan memberikan produk β-keto ester. Kondensasi Claisen mirip dengan kondensasi aldol, tetapi bukannya aldehid yang bertindak sebagai elektrofil dan nukleofil, ester bertindak sebagai elektrofil dan nukleofil. Dalam kasus yang paling sederhana, dua mol etil asetat bereaksi di bawah kondisi dasar untuk menghasilkan β-keto ester, khususnya, etil 3-oksobutanoat, atau ester acetoacetic. Reaksi berlangsung dengan penambahan anion enolat (diciptakan oleh kondisi dasar deprotonasi α karbon) ke gugus karbonil ester lain, diikuti oleh perpindahan ion etoksida (kelompok meninggalkan yang baik).Campuran kondensasi Claisen antara dua ester yang berbeda berhasil hanya ketika salah satu dari dua molekul tidak memiliki hidrogen α asam (misalnya, etil format atau etil benzoat) dan, oleh karena itu, berfungsi hanya sebagai elektrofil (akseptor).

Kondensasi Clasen intramolekul, yang disebutreaksi siklisasi Dieckmann , menghasilkan β-keto ester siklik beranggota lima dan enam yang dimulai dari 1,6 dan 1,7 kali diester. Salah satu dari dua gugus ester diubah menjadi ion enolat, yang kemudian melakukan reaksi substitusi asil nukleofilik pada kelompok ester kedua di ujung lain dari molekul. Hasil produk β-keto ester siklik.

Ketika nukleofil karbon menambah akseptor α, β-unsaturated, reaksi Michael terjadi melalui penambahan konjugasi ke akseptor tak jenuh.Reaksi Michael terbaik terjadi antara donor yang relatif bersifat asam (β-keto ester atau β-diketones) dan akseptor unsaturated α, β yang tidak terganggu. Enamin yang diperoleh dari reaksi keton dengan amina sekunder juga merupakan donor Michael yang baik. Enamin secara elektronik mirip dengan enolat ion dan berperilaku dengan cara yang sama seperti ion enolat. Dalam reaksi Stork , misalnya, sebuah enamina menambah akseptor karbonil α, β-unsaturated dalam urutan tiga langkah untuk menghasilkan keton yang ditambahkan ke senyawa karbonil tak jenuh α, β dengan perpanjangan rantai karbon.

Reaksi kondensasi karbonil banyak digunakan dalam sintesis dan merupakan metode yang paling serbaguna untuk mensintesis molekul kompleks. Reaksi anoda Robinson , yang mengarah pada pembentukan sikloheksanon tersubstitusi, menunjukkan kegunaan reaksi kondensasi karbonil. Ketika β-diketon atau β-ketoester diperlakukan dengan keton α, β-tak jenuh, hasil produk tambahan Michael yang mengalami siklisasi aldol intramolekul. Misalnya, 3-Buten-2-satu bereaksi dengan etil asetoasetat untuk menghasilkan produk samping konjugat Michael (1,5-diketon). Pengobatan dengan natrium etoksida mengubah produk Michael menjadi sikloheksen melalui kondensasi aldol intramolekul. Dalam sistem biologis, reaksi annulation Robinson terjadi selama sintesis hormon steroid tertentu.

Reaksi Aldol terjadi di banyak jalur biologis tetapi sangat umum dalam metabolisme karbohidrat di mana enzim yang disebut aldolase mengkatalisis penambahan ion enolat keton ke aldehida.Contoh reaksi aldolase-katalis terjadi dalam biosintesis glukosa ketika dihidroksioseton fosfat bereaksi dengan gliseraldehida 3-fosfat untuk menghasilkan fruktosa 1,6-bifosfat.

Kondensasi Claisen, seperti reaksi aldol, juga terjadi di sejumlah besar jalur biologis.Kondensasi Claisen adalah mekanisme dimana molekul hidrokarbon yang rumit seperti lipid, lemak, dan steroid disintesis dalam sistem biologis. Misalnya, Asetil koenzim A melakukan fungsi etil asetat, dan rantai panjang lipid dibangun dari unit dua atom karbon.

Nilai besar dari karbonilasi kondensasi adalah bahwa mereka adalah salah satu dari beberapa metode umum untuk membentuk ikatan karbon-karbon, sehingga memungkinkan untuk membangun molekul yang lebih besar dari molekul yang lebih kecil.

 permasalahan

1. kenapa Kondensasi aldol sangat penting dalam sintesis organik ?
2. Produk adisi aldol dapat didehidrasi via dua mekanisme, yakni mekanismeenolatyang menggunakanbasa kuat dan mekanisme enol yang menggunakan katalis asam.apa alasan nya di mekanisme pertama menggunakan basa kuat kemudian di mekanisme kedua menggunakan asam ?
3. Sebutkan pada jalur biologis apa saja dapat terjadinya reaksi aldo ?